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得了带状疱疹,究竟应吃几片药?

健言 2020-10-20

The following article is from 南方周末 Author 马肃平

打开国家药监局官网,输入关键词伐昔洛韦,包括原料药在内共有82个产品获批。说明书“用法用量”一栏大多以低剂量治疗为主,只有三家药厂的3个产品和国际接轨,在说明书中明确高剂量治疗。


低剂量的原因在于,早期国内厂家没有将带状疱疹和单纯疱疹区分开来。诡异的是,24年里,大多数国产伐昔洛韦厂家一直将错就错,用治疗生殖器疱疹的剂量治疗带状疱疹。


国内的药品说明书没能和国际标准接轨,带状疱疹并不是个例。近10年间,鲜有药企主动修改药品说明书,大多数是国家监管部门要求企业修改。



南方周末记者 马肃平
责任编辑  曹海东
本文首发于2020年7月23日《南方周末》

尽管早已意识到了不合理用药,大多数医生依然只敢按照药品说明书开药。(视觉中国/图)

成簇的水疱呈现出不规则的带状分布,局部还伴有强烈的放电感;95%的人体内潜藏着这种病毒,约1/3的人在一生中会与它不期而遇。带状疱疹,这可能是普通人最熟悉的一种疾病了。然而最近,美国国立卫生研究院的医生罗祎明却遇到了难题。
国内的一位朋友得了带状疱疹,医生开具了抗病毒药伐昔洛韦,剂量是每次0.3克、每日2次。罗祎明起初以为是医生搞错了,他查阅了药物在国内的说明书,上面清楚地写着:口服,一次0.3克,一日2次,带状疱疹连续服药10日。
这让在美国执业的罗祎明一头雾水。在美国,伐昔洛韦治疗带状疱疹的剂量是每次1克、每日3次,疗程7天。
“我是风湿科医生,不是皮肤科或感染科的,对带状疱疹只了解原则上的内容。”2020年7月15日,罗祎明告诉南方周末记者。他在微博上发出疑问:为什么同一种药,治疗同一种疾病,用量差别这么大?希望相关科室的医生能答疑解惑。
帖子经转发后迅即引起关注,很多人这才知道:治疗带状疱疹的同一种药,国内外的服用剂量每天相差5倍。
目前,国外各种权威指南、文献和说明书的推荐用法完全契合,均以每日3次、每次1克作为伐昔洛韦治疗带状疱疹的常规剂量,而中国的使用剂量及服药频率普遍低于国外。不仅如此,国内不同药企的推荐剂量不完全相同,甚至同一家药企同时生产了高剂量和低剂量的药片。
南方周末记者发现,不少医生早已在鼓与呼。他们发表论文、在病人中做科普,试图纠正中国低剂量治疗的错误观念。

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82个获批产品,仅有3个明确高剂量


伐昔洛韦是治疗带状疱疹最常见的一种抗病毒药物。打开国家药监局官网,输入关键词伐昔洛韦,包括原料药在内共有82个产品获批,剂型包括片剂、缓释剂、胶囊、分散片,大致有0.15克、0.3克和0.5克三种规格。

说明书的“用法用量”一栏基本可分为两种,大多是低剂量治疗,即一次0.3克,一日2次,连续服药10天。南方周末记者发现,只有三家药厂——国内的丽珠集团、广东百科制药和进口的葛兰素史克的3个产品和国际接轨,在说明书中明确高剂量治疗,即1次1克,每日3次,疗程7天。

“我得了带状疱疹,究竟该吃几片伐昔洛韦?”在各大论坛和社交媒体上,有类似疑惑的患者比比皆是。

这让临床一线直面患者的皮肤科医生尴尬不已。皮肤病是最适合网络咨询的病种,患者买到的伐昔洛韦,规格往往五花八门,如果买到了0.15克的那种,皮肤科医生方锐华总会在网上额外叮嘱:要吃到每次1克、一天3次的剂量才够。病人最常见的反应是不解,“说明书明明写的是一次0.3克,一天2次,为什么你不按说明书来?”

作为广州市第一人民医院皮肤科主任,方锐华早在2012年就发表论文,关注伐昔洛韦的规范化使用问题。她告诉南方周末记者,每次给患者开伐昔洛韦都要费尽口舌解释,“沟通成本极大”。

进口伐昔洛韦是不少医生的首选,因为用法剂量和国际接轨。也有医院没有采购进口药,一些医生只能拿出国际指南和文献,无奈地向患者解释加量用药的必要性,“基层地区,很多又是老年人,哪里听得懂这些?”

解释加量用药是小事,医生们更担心沟通不畅而引发医患纠纷。林小清所在的福建医科大学附属第一医院闽南分医院皮肤科,采购的伐昔洛韦缓释片(商品名阿迈新)由四川科伦药业生产。说明书推荐口服一天一片,每片0.6克。

林小清告诉南方周末记者,阿迈新每盒3片,药价约50元。如果按照每天3克的国际标准剂量,相当于每天要吃5片,光药费就要近100元,“如果沟通不好,病人会觉得医生没医德,是不是想多开药?”林小清说,他最多建议患者一天三片,不敢再往上加了。


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“早期足量”治疗是关键

带状疱疹是一种自限性疾病,不做任何治疗也可自动痊愈。中国50岁及以上人群每年新发带状疱疹病例约156万。这种折磨人的病尤其爱“欺负”老年人和免疫功能低下人群,可能引发脏器损害、中枢神经系统损伤,加重基础疾病。

对于患者而言,最可怕的不是疱疹,而是痛。有人将神经痛的感受形容为电击、刀刺、灼烧,疼痛程度堪比分娩,“痛到怀疑人生,不管什么姿势,稍微用力,就有猛的针扎痛感。”《带状疱疹中国专家共识(2018)》的数据显示,约9%-34%的患者会发生带状疱疹后遗神经痛,其中30%-50%的患者疼痛持续超过一年,部分甚至长达10年甚至更久。

“抗病毒治疗的关键在于早期、足量,目的在于缩短病程,减少后遗神经痛。”方锐华解释,发病后72小时内使用抗病毒药物效果最好。一旦超过72小时,并发症发生的概率就会成倍上升,产生后遗神经痛的概率也大大增加。

1996年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准伐昔洛韦用于带状疱疹治疗,标准剂量为每次1克,每天3次,疗程7天。在国外,包括药品说明书、临床决策支持系统UpToDate在内,均以此作为治疗带状疱疹的常规剂量。

2007年,国内知名皮肤病专家、原第三军医大学西南医院皮肤科医生郝飞进行过随机对照试验。一组患者采用伐昔洛韦1克、每日3次,共服7天;对照组患者采用伐昔洛韦0.3克、每日2次,共服10天。结果显示,高剂量的伐昔洛韦安全而有效,而且更能减轻疼痛程度较严重的患者的症状。

5年后,方锐华也按照同样的分组进行过一次疗效观察,得出了相同的结论:高剂量的疗法起效快、疗效好,并能明显减少后遗神经痛的发生率,值得临床推广。

治疗剂量偏低之外,医生们更担忧国产伐昔洛韦的药效。南方周末记者查询发现,国产伐昔洛韦绝大多数都未通过一致性评价,这意味着它们在质量可控性和疗效方面不能保证和原研药完全相同。“中国仿制药的参照药,很多都是国内其他厂家较早做的仿制药,越仿越走样。”一位医生担心企业偷工减料,同样化学名称的药品,药效却大不一样,导致带状疱疹患者遭受并发症风险和潜在的痛苦。


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24年,将错就错

伐昔洛韦由跨国药企葛兰素史克研发,1995年在美国获批上市。一年之后,国内最早一款伐昔洛韦片(商品名明竹欣)经卫生部批准上市,由原四川抗菌素工业研究所制药厂生产。此后的24年里,包括丽珠制药、山东罗欣药业等多家企业纷纷开始生产伐昔洛韦的仿制药。

让人不解的是,为何伐昔洛韦引入国内后,连药品的规格和剂量都改变了?南方周末记者致电丽珠制药,工作人员并未正面回应,只是表示“不同医生有不同的用药习惯”。

“出现中国特色低剂量的原因在于,国内厂家没有将带状疱疹和单纯疱疹区分开来。”卓正医疗皮肤科医生、原陆军军医大学附属西南医院皮肤科副主任医师钟华解释,后者是一种由单纯疱疹病毒引起的皮肤损害,最常见的包括口角疱疹和生殖器疱疹,“这种病毒对伐昔洛韦的敏感度比带状疱疹病毒高2-10倍,因此低剂量就能见效。”换而言之,“中国特色”低剂量针对的是单纯疱疹。

钟华将这一离奇的失误归因于历史原因。20世纪90年代,国内的药物审批还不规范,大量药品生产批文泛滥市场,仿制药的质量普遍得不到保证,在疗效上也无法实现与原研药的相互替代。

但诡异的是,在这之后的24年里,大多数国产伐昔洛韦厂家一直将错就错,用治疗生殖器疱疹的剂量治疗带状疱疹。目前,仅有葛兰素史克的维德思等少数几个产品在说明书“用法用量”一栏将带状疱疹治疗和单纯疱疹治疗区隔——带状疱疹每天3次,每次1克;单纯疱疹每天1次,每次0.5克。


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药品说明书不接轨,并非个例

早在2013年,郝飞和钟华等医生就在专业期刊《实用皮肤病学杂志》上发文,纠正带状疱疹治疗中的常见误区,其中专门提到了剂量问题,“不能用抗单纯疱疹病毒感染的剂量来治疗带状疱疹”。

翻阅国内的教科书和皮肤病专业书籍,方锐华发现,人民卫生出版社第七版的《皮肤性病学》和《中国临床皮肤病学》在带状疱疹的治疗上均已作出相应修改,遵循国际上推荐的剂量和疗程,但药品说明书迟迟未见修订。

钟华告诉南方周末记者,2019年,一些医疗圈的自媒体大V也尝试推动伐昔洛韦的合理化用药问题,“主要还是面向医生群体的科普,没有将建议传达到医政或药监部门,最终没能引起波澜。”

国内的药品说明书没能和国际标准接轨,带状疱疹并不是个例。

美林退烧药作为非处方药,妈妈们一般在家自行喂孩子服用,美林混悬液适用于1-12岁儿童的退烧。按照说明书上的剂量表,体重在10-15公斤的儿童,每次用量4毫升。但参照美国儿科医师协会推荐的最大给药剂量,14公斤的儿童每次需服用7毫升。“如果剂量没有用足,退热效果可能就不好。”和睦家的一位儿科医生告诉南方周末记者。

同样的情况还发生在阿莫西林身上。根据2013年修订的《儿童社区获得性肺炎管理指南》,4月龄-5岁的轻症患儿首选口服阿莫西林,每天每公斤体重服用80-90mg,而国产药品说明书对儿童每日的剂量建议是20-40mg/kg,每8小时1次。

生产企业主动跟踪药品上市后的安全有效性,既可以满足患者的知情权,又能降低用药安全风险,推动合理用药。但2018年曾有媒体做过统计,近10年间,鲜有药企主动修改药品说明书,大多数是国家监管部门要求企业修改。

尽管早已意识到了不合理用药,大多数医生依然只敢按照药品说明书开药。“超说明书用药,药房很可能不发药。科室能否通过药占比考核?我会不会被医保局查?”一位不愿具名的皮肤科医生解释。

药品说明书经国家药监局审核批准,具有法律效力。“万一发生药物不良反应,医生很可能会因为超说明书用药成为被告。”钟华说。她希望伐昔洛韦的合理用药问题引起基层医生和公众的注意,也希望说明书修订早日提上议事日程。



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